Polyketide synthase

Polyketidesynthasen zijn een familie van meerdere domeinen enzymen of enzymcomplexen die polyketiden, een grote klasse van secundaire metabolieten produceren, in bacteriën, schimmels, planten en enkele dieren lineages. De biosynthese van polyketiden delen opvallende gelijkenissen met vetzuurbiosynthese.

De PKS-genen van een bepaald polyketide gewoonlijk georganiseerd in een operon in bacteriën en in genclusters in eukaryoten.

Classificatie

PKSs kunnen worden ingedeeld in drie groepen:

  • Type I polyketidesynthasen zijn groot, zeer modulair eiwitten.
  • Type II polyketidesynthasen aggregaten monofunctioneel eiwitten.
  • Type III polyketidesynthasen geen ACP domeinen gebruiken.

Type I PKS's zijn onderverdeeld:

  • Iteratieve PKSs hergebruiken domeinen in een cyclische manier.
  • Modulaire PKSs bevatten een reeks afzonderlijke modules en niet domeinen herhalen.

Iteratieve PKSs kan nog verder worden onderverdeeld:

  • NR-PKSs niet reducerende PKSs, waarvan de producten zijn waar polyketiden
  • PR-PKSs gedeeltelijk reducerende PKSs
  • FR-PKSs volledig verminderen PKSs, waarvan de producten zijn vetzuurderivaten

Modules en domeinen

Elk type I polyketide-synthase module bestaat uit een aantal domeinen met gedefinieerde functies, gescheiden door korte spacergebieden. De volgorde van de modules en domeinen van een polyketide-synthase compleet is als volgt:

  • Starten of het laden van de module: AT-ACS
  • Verlenging of uitbreiding modules: -KS-AT - ACS
  • Beëindiging of het vrijgeven van de module: -TE

Domeinen:

  • AT: acyltransferase
  • ACP: acyldragerproteïne met een SH-groep op de cofactor, een serine bevestigd 4'-phosphopantetheine
  • KS: keto-synthase met een SH-groep op een cysteïne zijketen
  • KR: ketoreductase
  • DH: dehydratase
  • ER: Enoylreductase
  • MT: methyltransferase O- of C
  • SH: Sulfhydrolase
  • TE: Thioesterase

De polyketideketen en de starter groepen zijn gebonden met hun carboxy functionele groep om de SH-groepen van de ACS-landen en het KS-domein via een thioester koppeling: R-COH + HS-eiwit & lt; = & gt; R-CS-eiwit + H2O.

Stadia

De groeiende keten wordt overgedragen van de ene thiolgroep naar de volgende door trans-acyleringen en wordt vrijgegeven op het einde door hydrolyse of door cyclisatie.

Beginnend stadium:

  • De starter groep, meestal acetyl-CoA of malonyl-CoA, is op de ACS-domein van de starter module gekatalyseerd door de starter module AT domein geladen.

Rek fasen:

  • De polyketideketen wordt overhandigd uit de ACS-domein van de vorige module om de KS domein van de huidige module, gekatalyseerd door het KS-domein.
  • De rek groep, meestal malonyl-CoA of methylmalonyl-CoA, wordt op de huidige ACS-domein gekatalyseerd door de huidige AT domein geladen.
  • De ACS-gebonden rek groep reageert in een Claisen condensatie met de KS-gebonden polyketideketen onder CO2-ontwikkeling, waardoor een vrije KS domein en een ACS-gebonden langgerekte polyketideketen. De reactie vindt plaats bij het KSN-gebonden uiteinde van de ketting, zodat de ketting beweegt uit een positie en de rek groep wordt het nieuwe gebonden groep.
  • Eventueel kan het fragment van de polyketideketen veranderd stapsgewijs door extra domeinen. De KR domein reduceert de β-ketogroep tot een β-hydroxygroep, het DH domein afsplitst H2O, waardoor de α-β-onverzadigd alkeen en het ER-domein reduceert de α-β-dubbele-binding aan enkel- obligatie. Het is belangrijk op te merken dat deze modificatie domeinen feite laat de voorafgaande toevoeging aan de ketting, niet de component aangeworven om het ACP-domein van module met de modificatie domein.
  • Deze cyclus wordt herhaald voor elk rek module.

Beëindiging fase:

  • De TE domeinnaam hydrolyseert de voltooide polyketideketen uit de ACS-domein van de vorige module.

Farmacologische relevantie

Polyketidesynthasen zijn een belangrijke bron van natuurlijk voorkomende kleine moleculen voor chemotherapie. Bijvoorbeeld, veel van de gewoonlijk gebruikte antibiotica, zoals tetracycline en macroliden, worden geproduceerd door polyketide synthases. Andere industrieel belangrijke polyketiden sirolimus, erythromycine, lovastatine en epothilon B.

Ecologische betekenis

Slechts ongeveer 1% van alle bekende moleculen zijn natuurproducten, maar het is bekend dat bijna tweederde van geneesmiddelen die momenteel in gebruik ten minste gedeeltelijk verkregen uit een natuurlijke bron. Dit vooroordeel wordt vaak verklaard met het argument dat natuurlijke producten zijn mede-geëvolueerd in de omgeving voor lange periodes en zijn daarom vooraf geselecteerd voor actieve structuren. Polyketidesynthase producten omvatten lipiden met antibiotica, antifungale, antitumor en predator-defensie-eigenschappen; Veel van de polyketide synthase paden die bacteriën, schimmels en planten vaak gebruikt zijn nog niet gekarakteriseerd. Werkwijzen voor de detectie van nieuwe polyketide synthase trajecten in het milieu zijn daarom ontwikkeld. Moleculaire bewijs ondersteunt het idee dat vele nieuwe polyketiden nog worden ontdekt uit bacteriële bronnen.

(0)
(0)
Commentaren - 0
Geen commentaar

Voeg een reactie

smile smile smile smile smile smile smile smile
smile smile smile smile smile smile smile smile
smile smile smile smile smile smile smile smile
smile smile smile smile
Tekens over: 3000
captcha